ムスカリン受動体作動薬の作用について復習(M1) その4

前回の続きです
ムスカリン受動体作動薬の作用について復習(M1) その1
ムスカリン受動体作動薬の作用について復習(M1) その2
ムスカリン受動体作動薬の作用について復習(M1) その3

相変わらずちゃんと調べた人からすると当たり前のことなので、
復習の意味合いでのメモです。

Mシリーズに関してはそーせい 予定・予想スケジュール(草案3 M1・M4関係)
そーせいとムスカリン受動薬(M1&M4、デュアル)
そーせいとムスカリン受動薬(M1&M4、デュアル) 2,016年2月末変更版
そーせいとムスカリン受動薬(M1&M4、デュアル) 2,016年4月導出後版
ムスカリン受動薬(M1&M4、デュアル)シリーズの探索(アルツハイマー)がありますが、
直接的な関係はありません。

<注意>
もしもおかしな点があれば、ご連絡をお願いします。
(たぶん空回りしない投資へ(PC用?)のどこかの記事に
コメントを頂ける方が確実に反応できます。)

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6.HTL9936のPh1について

2015年6月に出されたR&D資料のp.30をご参照ください。

M1受動体作動薬の1つであるHTL9936についての
臨床試験の結果が載っています。

正直、ちょっとこちらの資料の内容はちゃんと読めていません。
わからないことをわからないと残すことも大事なので
簡単に書いていきます。

最初の文に「Heptares社の初の臨床試験」というのが
なんだかぐいっときますね。

6-1.試験内容について

服用 ・・・ 10日間
被験者 ・・・ 健康な若者 or 健康な高齢者
被験者数 ・・・ 合計84人
服用量 ・・・ ?~175mg

被験者数が思っていたよりも多いです。
Ph1ってこんなにたくさんするのかなと。

一方で10日間というのが思っていたよりも短めな印象です。
具体的な理由を持っているわけではないんですけど。

6-2.半減期について

高齢者において、半減期が3時間だったとのこと。

半減期⇒半分になるまでの時間で、
何が半分かというと、開発薬の血中濃度のことだと思われます。

この3時間が長いか短いかは詳しくないですが、
24時間換算ですと半分を8回 (24 ÷ 3)することになりますので、
「 (1/2) ^ (24 / 3) = 1/16 ≒ 6.25%」が残存するという計算になるます。

だから何?ということなんですが、
1日1回服用ですと、これぐらい蓄積されていくんだなーと
特にゴールもなく考えただけです。

ただ、良好な伝送との記述がありますので、
非常に吸収力が高い(半減期が短い)という部類に入るんでしょうね。

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6-3.容認性について(右上のグラフ)

若年成人において240ng / mlまでの容量で高い容認性と書いてあり、
この数字がどういうことを意味するのか単位がよくわかりません。

ただ、右上のグラフに矢印を引っ張ってあり、
そことの関連性をチェックすると言わんとすることはわかります。

グラフの下に 36mg tidと50mg tidと書いてあります。

どういう犬を使ったかにもよりますが、
犬と人間との体重差を考えると
犬の試験で効能があった1mg tidの50倍である50mg tidで
人間で大きな問題がなければ十分な容量になりそうです。

何が言いたいかというと、
実験で使った犬の体重が5kg(小型犬)としても、
人間の体重がその50倍である250kg程度までは
血中濃度を雑に比例計算しても許容できると考えられます。

ただ、グラフの読み方がちゃんと理解できない。。。

縦軸がDay 6 Cmax 8-12hour (ng / ml)とあり、
6日目の8~12時間後の血中濃度を示している?ということで、
グラフの色から察するに240ng / ml以下は
実験の結果から安全領域だったということなんでしょうかね?

そして、50mg tidはその240ng / mlを大きく下回っている。
という認識でいいものかちょっと自信ないです。

6-4.脳波について(右下のグラフ)

低用量でもEEG(Electroencephalogram、脳波)の変化が生じることを
2種類の方法で確認、ヒトの脳への作用を確認された。とあります。

EEGの試験方法が2種類とあります。
詳細はよくわからないですが、
違うかもしれませんが参考にリンクを貼っておきます。
脳波検査(EEG)|脳・神経系の検査(看護roo)

後の記載をみると、
これでM1やM2等をの各反応を確認できるんですかね?
よくわかっていません。。。

右のグラフですが、
横軸が初日(Day 1)のM1領域での脳波の反応、
縦軸が4日目(Day 4)のM1領域での脳波の反応を示したものと思われます。

ちなみに縦軸は4日目と初日の差で、
プラスなら4日目がより強く反応しており、
そのプラスの数字が大きいほど薬効が出ているとなるわけです。

低用量と書いてありますので、
グラフの結果は相当に少ない量(1mg tidとかそれ以下)のものと思われます。

それでも、全体的にはプラスが多く(縦軸が上に振れている)、
脳波への影響が確認できたようです。

これはその後に報告された内容と大体同じということなんでしょうかね。
子会社Heptares社、ファーストインクラスの選択的ムスカリンM1受容体作動薬HTL9936が後期第I相臨床試験を良好な結果で終了(そーせいHP)

M2やM3受容体には反応がなかったとあって
十分に良好な結果が出ていたようで、
これらの結果があってfMRIといった時間とお金がかかる試験へ進めたんでしょうね。

試験デザインが素敵だなぁと素人ながらに思います。

2016年 8月 18日 記述

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