GPCRについて素人的調査と解釈

書こう書こうと思っていながら、
ナカナカ理解と時間が不足していたため先延ばしにしていた記事です。

信者ならちゃんと調べてたんだろ?という問いかけに
自信を持ってハイと言えない不甲斐なさを感じています。
結局は単純に妄想だけで投資しているわけです。

それじゃあいけないなぁと思っていましたので、
とりあえず間違っているかもしれないと思いながらも一度記事にしてみました。

記事の内容には信憑性が低い部分も多いと思いますので、
どこかで注意してくださると助かります。(FC2の方が確実です。)

蛇足が多いので、
急いでいる人は「現段階での私なりのGPCRとStaR®の理解」を読んでいただければと思います。

1.GPCRの調査をしての挫折(WikipediaとHPと)

ググってみましたが、最初に出るのはWikipediaですよね。
Gタンパク質共役受容体(Wipkipedia)
ここからの引用を下記に。

Gタンパク質共役受容体(ジータンパクしつきょうやくじゅようたい、英: G protein-coupled receptor、GPCR)は受容体の一種。Gタンパク質結合受容体、あるいは細胞膜を7回貫通する特徴的な構造から7回膜貫通型受容体(ななかいまくかんつうがたじゅようたい)[1]と呼ばれることもある。細胞外の神経伝達物質やホルモンを受容してそのシグナルを細胞内に伝えるが、その際Gタンパク質[2]と呼ばれる三量体タンパクを介してシグナル伝達が行われる。全タンパク質中最大のスーパーファミリーを形成している。GPCRは多くの疾患に関与しているため、市販薬の数割がGPCRを標的としている[3]。 このGPCRの機構を解明する上で重要な発見をしたブライアン・コビルカとロバート・レフコウィッツの2名が2012年のノーベル化学賞を共同で受賞している [4]。

以下略

この文章からスタートすると、非常に難解ですよね。。。
私は高校も大学も生物はほとんどタッチしていないので、
背景となる知識が不足していることもあり、正直読む気がしませんでした。

 

そういうわけで、気持ちを切り替えてそーせいのHPのGPCRの説明を読んでみました。
Heptares社 (StaR®技術と構造ベース創薬)
ここからの引用を下記に。

GPCRは7回膜貫通型の構造を有する受容体であり、生体内に約800種類存在することが遺伝子解析によって解明されています。その半数は匂いを識別するための受容体ですが、およそ370種は各種ホルモンやその他の生体内物質、神経伝達物質などの受容体として生理的に多様な機能を有することが報告されています。しかし、熱力学的に分子構造が不安定であることや、細胞膜から取り出すと立体構造を維持できないことなどから、医薬品開発の分子標的としての利用は限定的でした。
尚、市販されている医薬品の40%程度は約60個のGPCRが標的となっていますが、受容体立体構造を基にした緻密な構造ベース創薬により見出されたものではありません。
Heptares社の創薬技術により、医学的有用性が既知のGPCR標的に対するBest in Class、及び未知のGPCR標的に対してFirst in Class医薬候補品の創出が可能となります。

これお分かりになられた人はどれぐらいいるんでしょうか?
頭がいい人にはわかったんでしょうが、やっぱり私には難しかったです。

他にも「GPCRとは」での検索で上位に来るページに
Gタンパク質共役受容体(Weblio辞典)立体構造が明らかにしたGタンパク質共役受容体の刺激受容のしくみ(LEADING AUTHER’S)などがあります。
どれも分かりやすく説明を心掛けられていますが、
やっぱり背景になる知識が低いと読んでも頭に入らないものです。

たぶん、ここらで思考停止というか調査を中止してしまう人が少なくない数いたでしょう。
「GPCRは何だか難しそうだし、わけわからんから触れないでおこう」と投資を見送った人、
反対に「何だかわからないけど、凄そうだし、いいじゃん!」的な人。

雰囲気で投資するのも悪くないと思いますが、
ここを踏ん張って勉強しておけばソコソコのアドバンテージになりますので、
ここから更に頑張るのが案外ポイントになるかと思います。

そういうわけで、ここからが本当の調査になります。
「視えぬなら 視えるまで探そう GPCR」。

2.比較的分かりやすく説明されているネット情報

いくつかサイトを探していると、個人的にわかりやすい情報が2つありました。
Ⅰ.ノーベル化学賞の出遅れ解説(有機化学美術館・分館)
Ⅱ.GPCRをよりよく理解するために(MBLライフサイエンス)

ある程度調査していてわかったんですが、
生物の知識背景がソコソコない人間にとって
ちょこちょこ強調される「GPCRは7回膜貫通型受容体」とか考えても仕方ないんですね。

膜を何回貫通しているかという情報はまずはどうでもよくて、
その前に「受容体とは何か?」、「それが製薬や病気と何の関係があるか?」が
大雑把にイメージ化できることが先かなと思います。

それが多少間違った理解だとしてもです。
後で修正すればいいんですよ、部分的には。

では、Ⅰ.ノーベル化学賞の出遅れ解説(有機化学美術館・分館)から
部分的に引用します。

今回の受賞者はロバート・レフコウィッツ教授、ブライアン・コビルカ教授の2名、対象になったのは「Gタンパク質共役型受容体の研究」でした。たいていGPCRと省略されて呼ばれます。こいつが何なのかといえば、生命の基本を成す細胞の、「窓」か「呼び鈴」にあたるといえるでしょう。

ご存知の通り細胞は、リン脂質でできた膜に囲まれ、外界から切り離されています。とはいえ、完全に隔離されていたのでは外部からの情報を取り込めず、変化についていけません。そこで、膜にはいろいろな仕掛けが埋め込んであり、GPCRもそのひとつです。

細胞って膜に包まれていますが、その膜の内側と外側の情報の交信をするための仕掛けがあって、
その1つがGPCRということです。

その交信の窓的なものは大きく3つの分類になりまして、
Ⅱ.GPCRをよりよく理解するために(MBLライフサイエンス)に書いてあります。

1.イオンチャンネル連結型受容体(SLC)
2.酵素連結型受容体
3.Gタンパク質連結型受容体(GPCR)

こういう糸口から、徐々に理解を深めながら、
7回膜貫通型ということやクラスA~Fまである等の情報を
積み上げていくことがポイントかなと思います。

3.現段階での私なりのGPCRとStaR®の理解

上記の参考HPなどを読んでみてみたり、
周りにいた生物をかじった人に聞いてみたりしてみて、
何となく自分の頭の中でまとまった認識は以下の通りです。

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3-1.人間は様々なセンサーやスイッチだらけの機械モドキ

当然っていえば当然なんですが、
人間は様々なセンサー的なものがありますよね。
五感と呼ばれるものを代表的に様々な刺激に対して反応します。

刺激は、例えば光や食べ物、温度、圧力等々。

そういう刺激を受けて、身体の中で何らかの反応が起こって
我々が「痛い」とか「美味しい」といった認識へつながるわけです。
(もちろん、認識されないような反応もたくさん生じています。)

こういうことを考えると、人間ってセンサーだらけですね。
痛覚は圧力センサーや破壊センサーですし、
味覚や嗅覚は化学物質のセンサーでもあります。

ここでいうセンサーは前に挙げた「受容体」と呼ばれるもの等になるわけです。
受容体(Wikipedia)

また、それらの反応は例えば「温度センサーが反応」→「熱いと認識」を発生させるだけというような
単純なものではありません。

あるセンサー(A)が反応すると、
その次にいくつかのセンサー(AA ~ AZ等)やスイッチ(Aa ~ Az等)を反応させて、
それらの反応がさらに新しいセンサー(AAA~AAZ等)を反応させて・・・
等のバトンを渡しながら認識や修復などへ進んでいくわけですね。

こういう構造になっているので、
人間は色んな反応が連続的に絶え間なく、
並行で起こっているわけです。

今更そんなこと言われなくても知っているよ、という意見は尤もです。
しかし、ここをどれだけ強く意識できているかが最初のポイントだと思っています。

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3-2.GPCRはそれらのスイッチやセンサーの1つ

色んなセンサーがある中の1つがGPCRと呼ばれるものなのです。
それ以上のことは後々に勉強するだけで、
とりあえずはそれと後で述べる病気との関係性を押さえておけばいいと思っています。

3-3.病気はセンサーやスイッチの故障

そういうわけで、人間はGPCR等の無数のセンサーやスイッチによって機能しているわけなんですが、
多数あるということは故障も発生しちゃうということなんですよね。

その故障のきっかけは色々ありますが、
老化だったり、ストレスだったり、遺伝的なものだったり、
ウイルスによるもの等様々です。

人間も長い歴史を進化してきたものですから、
簡単な故障や小さな故障はカバーできるような相互システムが構築されていますが、
自己修復やカバーできないような種類の故障が発生すると
「病気」や「怪我」と呼ばれるものになるわけです。

センサーやスイッチの故障って言われると、
それらが働かなくなるとイメージされませんか?
それは正しい理解ではありません。

逆に働かなくてもいいのに働いちゃうのも故障です。
スイッチをオフにしても点いてしまう電灯も故障ですよね。

そのため、病気は受容体などが「過剰に反応するもの」か
「過小に反応するもの」が発生した場合になるわけです。

3-4.GPCRは病気や薬との関連性が高いから重要

ここまでの説明がちゃんと伝わっていれば、
病気をどう直せばいいか?が分かってもらえるかと思います。

先に述べた過剰に反応するものを抑える(ブレーキを掛ける)「拮抗薬」、
過小に反応するものを活性化させる(アクセルを踏む)「作動薬」が必要になるわけですね。

それで様々な拮抗薬や作動薬等が製薬としてあるわけですが、
そーせい社HPにもありますように
”市販されている医薬品の40%程度は約60個のGPCRが標的”ということが知られています。

そのため、多くの病気との関連性が高く、製薬での実績も多いGPCRは
製薬開発にとって非常に重要なんですね。

3-5.大事だとわかっていてもGPCRの解析は難しい

製薬開発にとって非常に重要なGPCRですが、
大事だとわかっていてもこの解析が結構難易度が高いために
全ての構造が明確に確認されているわけではありません。

なぜなら、GPCRを他と分離して取り出す方法が非常に難しいからです。
ちょっと無理やり分離させるような方法を取ってしまい、
必ずしも正確な形で取り出すことや解析をすることができないからです。

たぶん、細胞とGPCRが似ているからでしょうね。
似ているものの分離って非常に難しいです。

3-6.そこで登場StaR®技術(ヘプタレス社の技術的優位性)

そのため、これまでの製薬開発はやや当たって砕けろ的な方法で
化合物を試して作られたものですので、
必ずしも特定のGPCRだけを狙えているわけではないわけです。

こんな中で、ヘプタレス社のStaR®技術がどういうものかがポイントになります。
ここからはそーせい社HP(Heptares社 (StaR®技術と構造ベース創薬))に載っている説明を引用します。

GPCRをターゲットとした創薬を行っている会社は他にもあり、その創薬技術も多岐に渡っています。しかし、それらの技術の多くが用いる界面活性剤などの条件下ではGPCRは不安定であり、受容体を安定化して構造解析を行うためには比較的大きなリガンドを用いる必要があるなど、SBDDの妨げとなることがあります。一方、GPCRの構造を変えずに細胞膜から取り出すことが可能であることや、比較的結合能の弱いリード化合物と結合した状態での構造解析が出来るなど、StaR技術だけが成し得る特徴もあります。さらにStaR技術はGPCRに留まらずイオンチャンネルやトランスポーター等の膜タンパク分子標的にも幅広く応用できます。

StaR®技術は他と違って構造を変えずに細胞膜からGPCRを取り出したり、
リード化合物と結合した状態での構造解析ができるというのがウリです。

 

リード化合物は聞き慣れないですよね?
というわけでリード化合物とは?(薬剤師求人うさぎHP)で調べてみますと、

リード化合物とは、医薬品を“リードする”いわば“導き出す化合物”のことを言います。医薬品の開発の第一段階とも言えます。

ある目的をもった医薬品を開発をしよう、もしくは医薬品の開発が可能ではないのかとなったとき、膨大な化学情報のデータベースからそれに見合うような化合物を探し出します。

それは自然界に存在する天然素材であったり、人工的に作られたものであったりします。すでにあるデータベース以外でも、新たに化合物を合成することもあります。この作業は簡単なものではありません。単にデータベースから探し出すといった作業だけではなく、化合物の一つ一つを試験していくためです。

地道な作業を何度も何度も、何年もかけて見つけ出されるのが「リード化合物」です。リード化合物が見つかったからと言ってすぐに新薬が開発されるわけではありません。この時点のリード化合物はあくまでも新薬の“候補”にすぎないのです。もちろんリード化合物は目的とする活性を示すと判断されたものですが、むしろここからが新薬開発の始まりと言えます。

つまり、候補の物質(リード化合物)を試してみて、その反応する部位を直接構造解析できるという話です。
このことから、より重要な情報を得られますよと言っているわけですね。

最後は適当に省きましたが、以上が私の認識です。

こんなんじゃGPCRを全く説明していないじゃないかと後ろ指を指されそうですが、
ここから徐々に肉付けをしていって理解を深めることで、
徐々に修正していきたいと思います。

お気づき等がございましたら、ご指摘をお願いします。

2016年1月3日 記述

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